Adrenal-Fisiologi

BAGIAN KORTEKS

SINTESIS HORMON KORTEK ADRENAL

· Kortek adrenal mensintesis molekul steroid yang dipilah menjadi tiga kelompok hormon yaitu glukokortikoid, mineralkortikoid dan androgen dengan zona/lapisan penghasil yang berbeda-beda

· Seperti kita ketahui, kortek adrenal mempunyai 3 lapisan/zona yaitu :

a. Zona glomerulosa à memproduksi hormon mineralkortikoid

b. Zona fasikulata à memproduksi hormon glukokortikoid (bersama dengan zona reticularis)

c. Zona reticularis à memproduksi homon androgen

· Kolesterol, yang didapatkan dari makanan dan sintesis endogen adalah bahan untuk steroidogenesis. Uptake kolesterol dilakukan oleh LDL receptor. Dengan stimulasi dari ACTH, jumlah receptor LDL meningkat

· Di bawah ini, adalah skema jalanya sintesis dari hormon steroid adrenal :

Keterangan :

o Sisntesis mineralkokrtikoid

Pregnenolon diubah menjadi progesterone oleh dua buah enzim reticulum endoplasma halus yaitu 3β-hidroksisteroid dehidrogenase dan Δ^5,4 isomerase. Progesterone mengalami hidroksilase pada posisi C₂₁ untuk membentuk 11-deoksikotrikosteron, yang merupakan mineralkortikoid yang aktif (menahan ion Na⁺). Hidroksilase berikutnya, pada C₁₁, menghasilkan kortikosteron. Enzim 18-hidroksilase bekerja pada kortikosteron membentuk 18 hidroksikortikosteron yang diubah menjadi aldosteron oleh konversi 18-alkohol menjadi aldehid

o Sintesis glukokortikoid

Sintesis kortisol memerlukan tiga enzim hidroksilase yang bekerja secara berurutan pada posisi C₁₇, C₂₁, C₁₁. Dua reaksi pertama berlangsung cepat , sementara hidroksilasi C₁₁ berlangsung lambat. 17α-hidroksilase merupakan enzim reticulum endoplasma halus yang bekerja pada pregnenolon. 17α-hidroksiprogesteron mengalami hidroksilase pada posisi C₂₁ oleh 21-hidroksilase hingga membentuk 11-deoksikortisol yang kemudian juga dihidroksilasi oleh 11β-hidroksilase pada posisi C₁₁ untuk membentuk kortisol.

o Sintesis androgen

Hormon androgen yang utama yang dihasilkan oleh korteks adrenal adalah dehidroepiandrosteron (DHEA). DHEA sebenarnya adalah sebuah prehormon karena kerjanya 3β-OHSD dan Δ^5,4 isomerase akan mengubah DHEA androgen yang lemah menjadi androstenedion yang lebih poten. Reduksi androstenesion pada posisi C₁₇ mengakibatkan pembentukan testosterone

TRANSPORT HORMON STEROID

1. Kortisol bersirkulasi dalam plasma sebagai :

1. Kortisol bebas à merupakan bentuk hormon yang aktif dan tidak terikat dengan protein dan mereka dapat secara lagsung bereaksi ke organ target. Normalnya <5%>

2. Kortisol terikat protein

Plasma mempunyai dua macam pengikat kortisol. Yang pertama mempunyai affinitas yang tinggi yaitu kortisol binding globulin (CBG) dan yang lainya mempunyai affinitas yang rendah, kadar protein yang tinggi yaitu albumin. Kortisol terikat CBG mengurangi efek dari inflamasi, dengan peningkatan konsentrasi kortisol bebas secara local. Ketika konsentrasi kortisol >700nmol, sebagian terikat pada albumin dan sebagian yang lebih besar beredar secara bebas. CBG meningkat pada kadar estrogen yang tinggi (kehamilan, pemakai obat kontrasepsi). Peningkatan CBG disertai juga dengan peningkatan protein terikat kortisol, dengan demikian kadar total kortisol dalam plasma meningkat.

3. Kortisol metabolit

Adalah suatu respon biologis yang tidak aktif dan terikat lemah pada protein plasma

METABOLISME DAN EKSRESI STEROID

1. GLUKOKORTIKOID

Sekresi kortisol tiap harinya berkisar antara 40-80 μmol, yang disekresi dengan irama sirkadian. Kadar kortisol dalam plasma ditentukan oleh sekresinya, inaktivasinya dan eksresinya. Hati adalah organ utama untuk penginaktivan steroid. Enzim utama yang meregulasi metabolism kortisol adalah 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD). Ada dua isoforms : 11β-HSD 1 diekspresikan terutama di hati dan bertindak sebagai reductase, mengkonversi inactive kortison ke dalam bentuk glukokortikoid yang aktif yaitu kortisol. 11β-HSD 2 diekspresikan di sejumlah jaringan dan mengkonversi kortisol dalam bentuk yang tidak aktif, kortison.

2. MINERALKORTIKOID

Pada individu yang mempunyai kadar garam yang normal, sekresi tiap harinya berkisar 0,1 dan 0,7 μmol. Selama perjalanannya lewat hati, >75% dari aldosterone diinaktivkan oleh konyugasi dengan asam glukoronik. Bagaimanapun juga pada kondisi tertentu, seperti pada gagal jantung, penginaktifanya berkurang

3. ADRENAL ANDROGENS

Androgen terutama disekresi oleh adrenal dalam bentuk DHEA dan DHEAS. Kira-kira 15-30 mg dari senyawa ini disekresikan tiap harinya. Dalam jumlah yang lebih kecil androstenedione, 11β-hydroxyandrostenedione dan testosterone disekresikan. DHEA merupakan prekusor utama dari urinary 17-ketosteroid. 2/3 dari urinary 17-ketosteroid pada laki-laki derivate dari metabolism adrenal, dan sisanya berasal dari testicular androgen. Sedangkan pada wanita, hampir semua urinary 17-ketosteroid derivate dari adrenal

MEKANISME AKSI HORMON STEROID

Steroid berdifusi secara pasif melewati membrane sel dan terikat pada protein intraselular. Glukokortikoid dan mineralkortikoid terikat dengan reseptor yang afinitasnya hampir sama dengan reseptor mineralkortikoid. Bagaimanapun juga, hanya glukokortikoid yang terikat pada reseptor glukokortikoid. Setelah steroid terikat pada reseptor, komplek steroid-reseptor berjalan ke nucleus, dimana steroid akan melakukan transkripsi RNA. Karena kortisol terikat pada mineralkortikoid dikarenakan afinitas yang sama dengan aldosterone, spesifitas mineralkortikoid dicapai dengan metabolism local dari kortisol untuk menginaktivkan senyawa cortisone dengan 11β-HSD2

REGULASI HORMON STEROID

1. GLUKOKORTIKOID

· ACTH diproses dari precursor POMC. POMC dibuat di berbagai jaringan termasuk otak, hipofisis anterior dan posterior dan limfocyte

· ACTH (adrenocortiko tropic hormon) disintesis dan disimpan dalam sel basophil di hipofisis anterior

· Sekresi ACTH dari hipofisis anterior diatur oleh corticotrophin releasing hormon (CRH) yang diproduksi di eminens medianan di hipotalamus.

· Factor utama yang mengontrol ACTH dan juga CRH tentunya adalah :

a. Kadar kortisol dalam plasma

Kortisol mempunyai efek umpan balik negative terhadap (1) hipotalamus untuk menurunkan pembentukan CRF dan (2) kelenjar hipofisis anterior untuk menurunkan pembentukan ACTH. Kedua umpan balik ini membantu mengatur konsentrasi kortisol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi sangat tinggi, maka umpan balik ini secara otomatis akan mengurangi jumlah ACTH sehingga kembali ke keadaan normalnya

b. Stress

Stress baik fisik, emosional atau hipoglikemia menyebabkan terjadinya sekresi CRH dan arginin vasopressin dan aktivasi dari system saraf simpatis. Hal ini akan meningkatkan sekresi ACTH.

c. Siklus istirahat atau aktivitas tiap orang à berhubungan dengan irama sirkadian

ACTH dalam plasma bervariasi sesuai dengan sekresi dan mengikuti pola sirkadian yang mana mencapai puncak saat kita bangun (pagi hari) dan mencapai titik terendah saat malam hari (akan tidur). Jika pola istirahat kita berubah, maka irama sirkadian ini juga akan berubah mengikuti pola baru.

· Secara normal, pola sirkadian dari sekresi ACTH dipengaruhi oleh CRH. Mekanisme ini disebut juga open feedback loop

· CRH sekresi, dipengaruhi oleh neurotransmitter hipotalamus (kolinergik, serotoninergic)

2. HORMON ALDOSTERONE

· Aldosterone disekresi oleh zona glomerulosa.

· Dikenal empat factor yang memainkan peranan dalam pengaturan aldosterone, yaitu :

1. Peningkatan konsentrasi kalium à meningkatkan sekresi aldosteron

2. Peningkatan aktivitas rennin-angiotensin à meningkatkan sekresi aldosteron juga

3. Peningkatan konsentrasi natrium di dalam cairan ekstraselular sangat sedikit menurunkan sekresi aldosteron

4. Hormon adrenokortikotropon (ACTH) dari kelenjar hipofisis anterior diperlukan untuk sekresi aldosterone tetapi mempunyai efek yang kecil dalam mengatur kecepetan sekresi

Dari factor-faktor di atas, yang paling memegang peranan yaitu konsentrasi kalium dan aktivasi dari rennin-angiotensin. Peningkatan konsentrasi kalium yang rendah dapat menyebabkan beberapa kali peningkatan aldosterone beberapa kali. Dan juga aktivasi dari system rennin-angiotensin, biasanya sebagai efek dari berkurangnya aliran darah ke ginjal, dapat menyebabkan peningkatan sekresi aldosterone yang besar.

Selanjutnya, aldosterone akan bekerja di ginjal dengan :

a. Membantu ginjal mengeluarkan kelebihan ion kalium

b. Meningkatkan volume darah dan tekanan arteri, jadi mengembalikan system Renin-angiotensin dalam keadaan normal

EFEK MINERALOKORTIKOID

a. Efek ginjal dan sirkulasi dari aldosteron

· Aldosteron menyebabkan pengangkutan pertukaran natrium dan kalium yakni absorbsi natrium bersama – sama dengan ekskresi kalium oleh sel – sel epitel tubulus terutama dalam tubulus distal dan duktus koligentes

· Meningkatkan jumlah total natrium dalam cairan ekstraseluler sementara menurunkan jumlah kalium.

· Karena natrium dalam ciran ekstraselular banyak maka berpengaruh juga terhadap kandungan air dalam cairan ekatraselular dan menyebabkan peningkatan tekanan darah.

· Aldosteron sebaliknya menyebabkan sekresi ion hidrogen yang ditukr dengan natrium di tubulus sehingga mengakibatkan alkalosis ringan.

b. Efek aldosteron pada kelenjar keringat, kelenjar liur, dan absorpsi intestinal

· Efek aldosteron terhadap kelenjar keringat penting untuk menyimpan garam tubuh dalam lingkungan yang panas.

· Efek aldosteron terhadap kelenjar liur adalah menyimpan garam sewaktu liur hilang secara berlebihan

· Aldosteron meningkatkan absorsi natrium oleh usus terutama di dalam kolon yang mencegah hilangnya natrium di dalam tinja

EFEK GLUKOKORTIKOID

a. Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat

· Untuk merangsang proses glukoneogenesis (pembentukan karbohidrat dari protein dan beberapa zat lain) oleh hati à meningkatkan jumlah penyimpanan glikogen dalam sel – sel hati.

· Kortisol menurunkan kecepatn pemakaian glukosa oleh sel – sel tubuh.

· Karena efek diatas dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi glukosa darah à diabetes adrenal.

b. Efek kortisol terhadap metabolisme protein

· Kortisol mempunyai kemampuan untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel tubuh kecuali protein dalam hati

· Hal diatas dikarenakan oleh berkurangnya sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel.

· Kortisol menyebabkan peningkatan protein hati dan protein plasma disebabkan oleh kortisol.

a. Efek kortisol terhadap metabolisme lemak

· Kortisol meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak à meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan meningkatkan pemakaiaannya untuk energi.

· Kortisol meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam sel.

b. Fungsi kortisol pada stress dan peradangan

· Kortisol sangat meningkat pada keadaan stressà glukokortikoid dapat menyebabkan pengangkutan asam amino dan lemak dengan cepat dari cadangan sel – selnya sehingga dapat dipakai untuk energi dan sintesis senyawa lain.

c. Efek anti inflamasi kortisol

· Pemberian kortisol dalam jumlah besar biasanya dapat menghambat proses inflamasi atau malah dapat membalikkan sebagian besar efeknya segera katika proses inflamasi mulai terjadi.

· Kortisol mempunyai efek berikut ini dalam mencegah proses inflamasi:

- Kortisol menybabkan stabilisasi membran lisosom

- Kortisol menurunkan permeabilitas kapiler

- Kortisol menurunkan migrasi sel darah putih ke dalam daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak

- Kortisol menekan sistem imun

- Kortisol menurunkan demam

d. Efek terhadap alergi

Kortisol menghambat reaksi inflamasi akibat alergi

e. Efek terhadap sel darah dan imunitas pada penyakit infeksi

· Kortisol mengurangi jumlah eosinofil dan limfisit di dalam darah

· Kortisol à menyebabkan atrofi jaringan limfoid à kurangi keluanya sel – sel T dan antibodi dari jaringan limfoid à tingkat kekebalan terhadap benda asing berkurang à kadang menyebabkan infeksi fulminan dan kematian

EFEK ANDROGEN

Merupakan hormon kelamin yang berpengaruh besar pada hormon kelamin pria, mengatur libido dan perkembangan alat kelamin.

BAGIAN MEDULA

Medula adrenal berfungsi sebagai bagian dari system saraf otonom. Stimulasi serabut saraf simpatik pra ganglion yang berjalan langsung ke dalam sel-sel pada medulla adrenal aka menyebabkan pelepasan hormon katekolamin yaitu epinephrine dan norepinephrine. Katekolamin mengatur lintasan metabolic untuk meningkatkan katabolisme bahan bakar yang tersimpan sehingga kebutuhan kalori dari sumber-sumber endogen terpenuhi.

Efek utama pelepasan epinephrine terlihat ketika seseorang dalam persiapan untuk memenuhi suatu tantangan (respon Fight or Fligh). Katekolamin juga menyebabkan pelepasan asam-asam lemak bebas, meningkatkan kecepatan metabolic basal (BMR) dan menaikkan kadar glukosa darah.

Adrenal-Histologi

Terbagi atas korteks dan medula.

Korteks dibagi zona :

• Glomerulosa : paling luar.
• Tepat dibawah simpai
• Sel polihedralkecil berkelompok membentuk bulatan . inti gelap, sitoplasma basofilik.
• Pada manusia tidak begitu berkembang
• Penghasil mineralokortikoid(aldosteron yang terkuat)
• Zona fasikulata
• Lebil tebal
• terdiri atas sel polihedral besar dengan sitoplasmanya basofilik.
• Selnya tersusun berderet lurus setebal 2 sel, dengan sinusoid venosa bertingkap yang jalannya berjajar dan diantara deretan itu.
• Sel-sel mengandung banyak tetes lipid, fosfolipid , asam lemak , lemak dan kolesterol.
• Sel ini juga banyak mengandung vitamin C dan mensekresikan kortikosteroid.
• Zona retikularis
• `Lapisan ini terdiri atas deretan sel bulat bercabang – cabang berkesinambungan.
• Sel-selnya penghasil hormon kelamin (progesteron , estrogen & androgen).
• Sel ini juga mengandung vitamin C.

Medula

• Terdiri atas deretan sel kromafin, dengan sinusoid venosa lebar diantaranya.
• Terdapat sekelompok – kelompok kecil sel saraf
• Menghasilkan adrenalin & nor adrenalin
• Sitoplasmanya mengandung banyak vesikel berisikan sekret ini.

Sel tersusun dalam deretan setebal satu sel pada tepi sinusoid venosa.

Adrenal-Anatomi

Kelenjar adrenal adalah sepasang organ yang terletak dekat kutub atas ginjal, terbenam dalam jaringan lemak. Kelenjar ini ada 2 buah, berwarna kekuningan serta berada di luar (ekstra) peritoneal. Bagian yang sebelah kanan berbentuk pyramid dan membentuk topi (melekat) pada kutub atas ginjal kanan. Sedangkan yang sebelah kiri berbentuk seperti bulan sabit, menempel pada bagian tengah ginjal mulai dari kutub atas sampai daerah hilus ginjal kiri. Kelenjar adrenal pada manusia panjangnya 4-6 cm, lebar 1-2 cm, dan tebal 4-6 mm. Bersama-sama kelenjar adrenal mempunyai berat lebih kurang 8 g, tetapi berat dan ukurannya bervariasi bergantung umur dan keadaan fisiologi perorangan. Kelenjar ini dikelilingi oleh jaringan ikat padat kolagen yang mengandung jaringan lemak. Selain itu masing-masing kelenjar ini dibungkus oleh kapsul jaringan ikat yang cukup tebal dan membentuk sekat/septa ke dalam kelenjar.

Vaskularisasi

Kelenjar adrenal disuplai oleh sejumlah arteri yang masuk pada beberapa tempat di sekitar bagian tepinya. Ketiga kelompok utama arteri adalah arteri suprarenalis superior, berasal dari arteri frenika inferior; arteri suprarenalis media, berasal dari aorta ; dan arteri suprarenalis inferior, berasal dari arteri renalis. Berbagai cabang arteri membentuk pleksus subkapsularis yang mencabangkan tiga kelompok pembuluh: arteri dari simpai; arteri dari kortex, yang banyak bercabang membentuk jalinan kapiler diantara sel-sel parenkim (kapiler ini mengalir ke dalam kapiler medulla); dan arteri dari medulla, yang melintasi kortex sebelum pecah membentuk bagian dari jalinan kapiler luas dari medulla. Suplai vaskuler ganda ini memberikan medulla dengan darah arteri (melalui arteri medularis) dan darah vena (melalui arteri kortikalis). Endotel kapiler ini sangat tipis dan diselingi lubang-lubang kecil yang ditutupi diafragma tipis. Di bawah endotel terdapat lamina basal utuh. Kapiler dari medulla bersama dengan kapiler yang mensuplai kortex membentuk vena medularis, yang bergabung membentuk vena adrenal atau suprarenalis.

Paratiroid-Fisiologi

Hormone paratiroid (PTH) merupakan regulator mayor homeostatis serum kalsium dan fosfat. PTH baru disekresi jika terdapat penurunan serum kalsium. PTH merupakan hormone peptide yang tersusun atas 84 asam amino yang disekresikan oleh kelenjar paratiroid. Pada kelenjar paratiroid terdapat sensor Ca2+ yang meregulasi sintesis PTH dan sekresinya dalam responnya terhadap perubahan kadar kalsium yang terionisasi dalam konsentrasi plasma. Saat kadar kalsium meningkat, kalsium yang banyak terikat dengan reseptor membrane pada sel di kelenjar paratiroid akan menghambat sintesis PTH dan sekresi dari PTH seperti gambar dibawah ini. 
 
Sebaliknya jika kadar kalsium turun -- kalsium yang berikatan dengan CaR (Calcium Receptor) akan turun -- meningkatkan sintesis dan sekresi dari PTH. Efek dari PTH terutama dalam mengembalikan kadar kalsium yang turun menjadi normal antara lain:
1. Secara cepat dan langsung mempengaruhi ginjal untuk mereabsorpsi kalsium pada tubulus distal dan lengkung Henle asending tebal sehingga dengan cepat meningkatkan kadar kalsium serum.
2. Secara tidak langsung mempengaruhi usus untuk mengabsorpsi secara cepat ion-ion kalsium dengan jalan PTH mempengaruhi ginkal untuk meningkatkan sintesis 1,25-(OH)2D, merupakan calcitriol (bentuk aktif dari Vitamin D), yang akan menstimulasi usus halus untuk mengabsorpsi kalsium dan fosfat dengan cepat.
3. PTH secara langsung menginhibisi osteoblas untuk membentuk tulang. Selain itu dikarenakan penurunan kadar calcitonin yang berperan menghambat kerja osteoklas, terjadi peningkatan aktivitas dari osteoklast dalam memecah tulang dan melepaskan kalsium tulang ke dalam darah sehingga akan meningkatkan kadar kalsium menjadi normal. 
 

Paratiroid-Histologi

Kelenjar Paratiroid

Kelenjar ini terdiri dari 4 bentukan kecil yang berwarna kuning kecoklatan, berbentuk ovoid dan melekat pada baian posterior dari kelenjar thyroid.
Sepasang dari kelenjar ini menempati kutub atas dari kelenjar thyroid dan terbungkus oleh fascia yang sama dengan fascia kelenjar thyroid.
Sedang sepasang kelenjar lainnya biasanya menempati kutub bawah kelenjar thyroid, tetapi letaknya bisa di dalam atau di luar fascia kelenjar thyroid.
Masing-masing kelenjar ini terbungkus oleh kapsul jaringan ikat kendor yang kaya dengan pembuluh darah, dan kapsul ini memebentuk septa yang masuk ke dalam kelenjar.

Kelenjar ini tersusun dari 2 macam sel :
1. Chieff cell (principal cell) :
     Sel ini sudah ada sejak lahir dan akan terus bertahan, dan merupakan sel yang terbanyak dalam kelenjar ini.
     Ukuran sel ini kecil dengan inti di tengah, dan sitoplasma bersifat sedikit asidofilik, sehingga dengan pewarnaan H.E tampak berwarna merah muda. Tetapi kadang-kadang ada beberapa sel yang sitoplasmanya lebih pucat karena mengandung banyak glikogen, tetapi sebaian lain mempunyai sitoplasma lebih gelap karena glikogennya hanya sedikit. 
     Sel ini mengandung granula yang diduga menghasilkan parathyroid hormon (parath hormone)
2. Oxyphiel cell
     Sel ini timbulny mulai umur sekitar 7 tahun atau pada saat pubertas.
     Terdiri dari sel yang ukurannya lebih besar dari chief sel, tersebar diantara chief cell tersebut dan sitoplasmanya merah muda pucat.
     Fungsi sel ini belum diketahui.

Pada anak-anak, kelenjar ini penuh dengan sel, tetapi pada keadaan dewasa akan timbul jaringan lemak di dalam jaringan ikat dan tersebar di antara sel-sel tersebut.

Paratiroid-Anatomi

Kelenjar paratiroid kecil, kuning kecoklatan oval, biasanya terletak antara garis lobus posterior dari kelenjar tiroid dan kapsulnya. Ukurannya kira2 6x3x2 mm. Beratnya 50 mg.
Biasanya 2 pada tiap sisi, superior dan inferior. Normalnya paratiroid posterior bergeser hanya pada kutub paratiroid posterior, tapi bisa juga turun bersama timus ke thorax atau pada bifurcation karotis. 
Kelenjar paratiroid superior letaknya lebih konstan daripada inferior dan biasanya terlihat di tengah garis posterior kelenjar tiroid walaupun bisa lebih tinggi. Bagian inferior sangat bervariasi pada beberapa situasi (tergantung perkembangan embriologisnya) dan bias tanpa selubung fascia tiroid, di bawah arteri tiroid, atau pada kelenjar tiroid dekat kutub inferior.

Vascularisasi
Kelenjar paratiroid divaskularisasi oleh a. tiroid inferior atau dari anastomose antara pembuluh darah superior dan inferior. Kira2 1/3 kelenjar paratiroid pada orang2 punya 2 atau lebih arteri paratiroid
 
Sistem Limfatik
Pembuluh limfe ada banyak dan diasosiasikan dengan kelenjar tiroid dan tymus.

Innervasi
a. Symphathetic -- dari ganglia cervical superior atau middle atau oleh plexus pada fascia lobus posterior.
b. Aktivitas paratiroid -- dikontrol oleh level Ca dalam darah

Tiroid-Hormon T3-T4

SINTESIS, SEKRESI, DAN TRANSPORT HORMON YANG DIHASILKAN TIROID

UPTAKE DAN SEKRESI IODIUM
Kebutuhan iodium untuk pembentukan tiroksin
 Untuk membentuk jumlah normal tiroksin, setiap tahunnya dibutuhkan kira-kira50 mg iodium yang ditelan dalam bentuk iodide, atau kira-kira 1mg perminggu.
Iodida yang ditelan secara oral akan diabsorbsi dari saluran cerna kedalam darah denga pola yang kira-kira mirip dengan klorida. Biasanya, sebagian besar dari iodide tersebut dengan cepat dikeluarkan oleh ginjal, tetapi hanya setelah kira-kira satu perlimanya dipindahkan dari sirkulasi darah oleh sel-sel kelenjar tiroid secara selektif dan dipergunakan untuk sintesis hormone tiroid.
Kemudian, agar dapat digunakan untuk pembentukan hormone tiroksin maka pertama-tama harus terjadi pengangkutan iodide dari darah kedalam sel-sel dan folikel kelenjar tiroid. Membran basal tiroid mempunyai kemampuan yang spesifik untuk memompakan iodide secara aktif ke bagian dalam sel. Kemampuan ini disebut penjeratan iodide (iodide trapping). 

I. Sintesis tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3)
terdiri dari:
1, Thyroglobulin (Tg) and protein synthesis in the rough endoplasmic reticulum.
2, Coupling of the Tg carbohydrate units in the smooth endoplasmic reticulum and Golgi apparatus.
3, Formation of exocytotic vesicles.
4, Transport of exocytotic vesicles with noniodinated Tg to the apical surface of the follicle cell and into the follicular lumen.
5, Iodide transport at the basal cell membrane.
6, Iodide oxidation, Tg iodination, and coupling of iodotyrosyl to iodothyronyl residues.
7, Storage of iodinated Tg in the follicular lumen.
8, Endocytosis by micropinocytosis.
9, Endocytosis by macropinocytosis (pseudopods).
10, Colloid droplets.
11, Lysosome migrating to the apical pole.
12, Fusion of lysosomes with colloid droplets.
13, Phagolysosomes with Tg hydrolysis.
14, Triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) secretion. 15, Monoidotyrosine (MIT) and diiodotyrosine (DIT) deiodination.

A. Pembentukan dan sekresi non-iodinated Tiroglobulin (non-iodinated Tg)
1) Proses di Retikulum endoplasma kasar
Tiroglobulin merupakan suatu glikoprotein dimer. Sebagaimana protein lain, sintesis tiroglobulin diawali dengan protein sintesis yang terjadi pada reticulum endoplasma kasar untuk menghasilkan unit karbohidrat Tg.
2) Coupling unit karbohidrat Tg di RE halus dan apparatus golgi dan menghasilkan Tg yang belum teriodinasi (non-iodinated Tg)
3) Pembentukan vesikula yang berisi non-iodinated Tg.
4) Transport vesikel dan eksositosis non-iodinated Tg ke dalam lumen folikel tiroid melalui membran apical sel.
 
B. Uptake dan pengangkutan iodida oleh tiroid
5) Iodida dari darah dijerat dan diangkut ke dalam sel-sel dan folikel kelenjar tiroid. Penjeratan iodida dari darah ke sel terjadi pada membran basal sel tiroid melalui NIS (Natrium-Iodide Symport). 
 
C. Pembentukan T3 dan T4 dari Iodida dan Tg
6) Oksidasi iodide, Iodinasi Tg, dan coupling iodotyrosyl menjadi residu iodothyronyl

i. Oksidasi iodida
Proses oksidasi iodide melibatkan peran enzim peroksidase. Reaksi tersebut dirangsang oleh TSH, dan dihambat oleh tiourea, amino benzen dan imidazol. Enzim peroksidase ini terletak di bagian apical membrane sel atau bahkan melekat pada membrane apical sel, tempat dimana vesikula berisi non-iodinated Tg dieksositosis ke dalam folikel.

ii. Iodinasi gugus tirosil  “Proses Organifikasi” Tiroglobulin
Yang dimaksud proses organisasi Tg adalah pengikatan iodium dengan molekul non-iodinated Tg. Iodium yang teroksidasi akan berikatan langsung dengan gugus tirosil yang ada di dalam Tg dengan dipercepat oleh enzim iodinase. mula-mula terbentuk monoiodotirosin (MIT), kemudian diiodotirosin (DIT).

iii. Coupling (penggandengan) MIT dan DIT
Baik MIT maupun DIT sama-sama bergandengan satu sama lainnya dan membentuk Tiroksin (T4) dan triiodo tironin (T3)
D. Penyimpanan T3 dan T4 di dalam folikel
7) Hormon tiroid disimpan dalam folikel dalam bentuk molekul tiroglobulin yang mengandung 1-3 molekul tiroksin dan 1 molekul triiodotironin untuk tiap 14 molekul tiroksin.
 

II. Sekresi tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3)
1) Pembentukan vesikula pinositik
     Mula-mula bagian apical sel membentuk pseudopodia yang menjulur ke dalam folikel dan mengitari koloid di dalam folikel.
2) Pinositosis 
    Vesikula pinositik yang berisi koloid terbentuk dan ‘menelan’ cairan koloid ke dalam sel
3) Pembentukan droplet koloid
4) Migrasi lisosom ke bagian apical sel
     Lisosom berisi enzim-enzim digestif, yang terpenting  protease
5) Fusi lisosom dengan koloid droplet
     Lisosom bergabung dengan droplet koloid membentuk suatu vesikula digestif. Enzim-enzim digestif yang ada di dalam lisosom memncerna koloid untuk melepaskan T3 dan T4 dari Tg
6) Hidrolisis tiroglobulin
     Di dalam vesikula digestif, terjadi proses digestif oleh protease yang melepaskan molekul molekul T3 dan T4 dari Tg. 
7) Sekresi T3 dan T4 ke dalam darah
8) Deiodinasi MIT dan DIT 
     Pelepasan iodium dari gugus tirosin untuk bahan pembentukan hormone tiroid tambahan
 

III. Transport tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3)
• Pengangkutan T3 dan T4 ke jaringan
   Baik tiroksin dan triiodo tironin, hampir seluruhnya segera berikatan dengan protein plasma, yakni:
   o Tiroksin –banding globulin (TBG)
   o Prealbumin –banding globulin (pABG)
   o Albumin 

• Pelepasan Lambat Tiroksin ke jaringan
   Pelepasan hormone dari protein plasma membutuhkan waktu yang lama, mengingat besarnya afinitas protein pengikat terhadap hormone.

Tiroid-Fisiologi

Hormon tiroid dihasilkan oleh kelenjar tiroid. Kelenjar tiroid memiliki dua buah lobus, dihubungkan oleh isthmus, terletak di kartilago krokoidea di leher pada cincin trakea ke dua dan tiga. Kelenjar tiroid berfungsi untuk pertumbuhan dan mempercepat metabolisme. Kelenjar tiroid menghasilkan dua hormon yang penting yaitu tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Karakteristik triioditironin adalah berjumlah lebih sedikit dalam serum karena reseptornya lebih sedikit dalam protein pengikat plasma di serum tetapi ia lebih kuat karena memiliki banyak resptor pada jaringan. Tiroksin memiliki banyak reseptor pada protein pengikat plasma di serum yang mengakibatkan banyaknya jumlah hormon ini di serum, tetapi ia kurang kuat berikatan pada jaringan karena jumlah reseptornya sedikit. (Guyton. 1997)
Proses pembentukan hormon tiroid adalah:
(1) Proses penjeratan ion iodida dengan mekanisme pompa iodida. Pompa ini dapat memekatkan iodida kira-kira 30 kali konsentrasinya di dalam darah;
(2) Proses pembentukan tiroglobulin. Tiroglobulin adalah glikoprotein besar yang nantinya akan mensekresi hormon tiroid;
(3) Proses pengoksidasian ion iodida menjadi iodium. Proses ini dibantu oleh enzim peroksidase dan hidrogen peroksidase.
(4) Proses iodinasi asam amino tirosin. Pada proses ini iodium (I) akan menggantikan hidrogen (H) pada cincin benzena tirosin. Hal ini dapat terjadi karena afinitas iodium terhadap oksigen (O) pada cincin benzena lebih besar daripada hidrogen. Proses ini dibantu oleh enzim iodinase agar lebih cepat.
(5) Proses organifikasi tiroid. Pada proses ini tirosin yang sudah teriodinasi (jika teriodinasi oleh satu unsur I dinamakan monoiodotirosin dan jika dua unsur I menjadi diiodotirosin)
(6) Proses coupling (penggandengan tirosin yang sudah teriodinasi). Jika monoiodotirosin bergabung dengan diiodotirosin maka akan menjadi triiodotironin. Jika dua diiodotirosin bergabung akan menjadi tetraiodotironin atau yang lebih sering disebut tiroksin. Hormon tiroid tidak larut dalam air jadi untuk diedarkan dalam darah harus dibungkus oleh senyawa lain, dalam hal ini tiroglobulin. Tiroglobulin ini juga sering disebut protein pengikat plasma. Ikatan protein pengikat plasma dengan hormon tiroid terutama tiroksin sangat kuat jadi tiroksin lama keluar dari protein ini. Sedangkan triiodotironin lebih mudah dilepas karena ikatannya lebih lemah. (Guyton. 1997)

EFEK HORMON TIROID
Efek hormon tiroid dalam meningkatkan sintesis protein adalah :
(1) Meningkatkan jumlah dan aktivitas mitokondria;
(2) Meningkatkan kecepatan pembentukan ATP.

Efek tiroid dalam transpor aktif :
meningkatkan aktifitas enzim NaK-ATPase yang akan menaikkan kecepatan transpor aktif dan tiroid dapat mempermudah ion kalium masuk membran sel.

Efek pada metabolisme karbohidrat :
menaikkan aktivitas seluruh enzim,

Efek pada metabolisme lemak:
mempercepat proses oksidasi dari asam lemak.
Pada plasma dan lemak hati hormon tiroid menurunkan kolesterol, fosfolipid, dan trigliserid dan menaikkan asam lemak bebas.

Efek tiroid pada metabolisme vitamin:
menaikkan kebutuhan tubuh akan vitamin karena vitamin bekerja sebagai koenzim dari metabolisme (Guyton 1997).
Oleh karena metabolisme sebagian besar sel meningkat akibat efek dari tiroid, maka laju metabolisme basal akan meningkat. Dan peningkatan laju basal setinggi 60 sampai 100 persen diatas normal.

Efek Pada berat badan.
Bila hormone tiroid meningkat, maka hampir selalu menurunkan berat badan, dan bila produksinya sangat berkurang, maka hampir selalu menaikkan berat badan. Efek ini terjadi karena hormone tiroid meningkatkan nafu makan.

Efek terhadap Cardiovascular.
Aliran darah, Curah jantung, Frekuensi deny jantung, dan Volume darah meningkat karena meningkatnya metabolism dalam jaringan mempercepat pemakaian oksigen dan memperbanyak produk akhir yang dilepas dari jaringan. Efek ini menyebabkan vasodilatasi pada sebagian besar jaringan tubuh, sehingga meningkatkan aliran darah.

Efek pada Respirasi.
Meningkatnya kecepatan metabolism akan meningkatkan pemakaian oksigen dan pembentukan karbondioksida.

Efek pada saluran cerna.
Meningkatkan nafsu makan dan asupan makanan. Tiroid dapat meningkatkan kecepatan sekresi getah pencernaan dan pergerakan saluran cerna.
 
PENGATURAN SEKRESI HORMON TIROID
Regulasi hormon tiroid diprakarsai oleh hormon TSH (Tiroid Stimulating Hormone) yang dilepas hipotalamus.
TSH berfungsi untuk :
(1) Meningkatkan proteolisis tiroglobulin
(2) Meningkatkan aktivitas pompa iodium
(3) Meningkatkan iodinasi tirosin dan meningkatkan kecepatan proses coupling
(4) Meningkatkan ukuran dan meningkatkan aktivitas sekretorik sel tiroid
(5) Meningkatkan jumlah sel-sel tiroid, disertai perubahan sel kuboid jadi kolumner. Hormon TSH dirangsang oleh TRH (Tirotropin Releasing Hormone). (Guyton. 1997).

Tiroid-Histologi

KELENJAR THYROID

• Kelenjar ini tersusun dari bentukan-bentukan bulat dengan ukuran yang bervariasi yang disebut thyroid follicle.
• Setiap thyroid follicle terdiri dari sel-sel selapis kubis pada tepinya yang disebut SEL FOLIKEL dan mengelilingi koloid di dalamnya. Folikel ini dikelilingi jaringan ikat tipis yang kaya dengan pembuluh darah. 
• Sel folikel yang mengelilingi thyroid folikel ini dapat berubah sesuai dengan aktivitas kelenjar thyroid tersebut.
• Pada kelenjar thyroid yang hipoaktif, sel foikel menjadi kubis rendah, bahkan dapat menjadi pipih. Tetapi bila aktivitas kelenjar ini tinggi, sel folikel dapat berubah menjadi silindris, dengan warna koloid yang dapat berbeda pada setiap thyroid folikel dan sering kali terdapat Vacuola Resorbsi pada koloid tersebut.

SEL PARAFOLIKULER
• Diantara thyroid folikel terdapat sel parafolikuler yang bisa berupa kelompok-kelompok sel ataupun hanya satu sel yang menempel pada basal membran dari thyroid folikel. Sel ini mempunyai ukuran lebih besar dan warna lebih pucat dari sel folikel.
• Fungsi sel parafolikuler ini menghasilkan Hormon Thyricacitonin yang dapat menurunkan kadar kalsium darah.

Tiroid-Anatomi

Kelenjar tiroid merupakan kelenjar berwarna merah kecoklatan dan sangat vascular. Terletak di anterior cartilago thyroidea di bawah laring setinggi vertebra cervicalis 5 sampai vertebra thorakalis 1.
Kelenjar ini terselubungi lapisan pretracheal dari fascia cervicalis dan terdiri atas 2 lobus, lobus dextra dan sinistra, yang dihubungkan oleh isthmus. Beratnya kira2 25 gr tetapi bervariasi pada tiap individu. Kelenjar tiroid sedikit lebih berat pada wanita terutama saat menstruasi dan hamil.
Lobus kelenjar tiroid seperti kerucut. Ujung apikalnya menyimpang ke lateral ke garis oblique pada lamina cartilago thyroidea dan basisnya setinggi cartilago trachea 4-5. Setiap lobus berukutan 5x3x2 cm
Isthmus menghubungkan bagian bawah kedua lobus, walaupun terkadang pada beberapa orang tidak ada. Panjang dan lebarnya kira2 1,25 cm dan biasanya anterior dari cartilgo trachea walaupun terkadang lebih tinggi atau rendah karena kedudukan dan ukurannya berubah.

Vaskularisasi
Kelenjar tiroid disuplai oleh arteri tiroid superior, inferior, dan terkadang juga arteri tiroidea ima dari a. brachiocephalica atau cabang aorta. Arterinya banyak dan cabangnya beranastomose pada permukaan dan dalam kelenjar, baik ipsilateral maupun kontralateral.
a. tiroid superior menembus fascia tiroid dan kemudian bercabang menjadi cabang anterior dan posterior. Cabang anterior mensuplai permukaan anterior kelenjar dan cabang posterior mensuplai permukaan lateral dan medial. a. tiroid inferior mensupali basis kelenjar dan bercabang ke superior (ascenden) dan inferior yang mensuplai permukaan inferior dan posterior kelenjar.
Sistem venanya berasal dari pleksus perifolikular yang menyatu di permukaan membentuk vena tiroidea superior, lateral dan inferior. 


Sistem Limfatik
Pembuluh limfe tiroid terhubung dengan plexus tracheal dan menjalar sampai nodus prelaringeal di atas isthmus tiroid dan ke nodus pretracheal serta paratracheal. Beberapa bahkan juga mengalir ke nodus brachiocephal yang terhubung dengan tymus pada mediastinum superior.

Innervasi
Kelenjar tiroid diinnervasi oleh superior, middle, dan inferior cervical symphathetic ganglia

Pankreas-Somatostatin

Hormon somatostatin disekresikan oleh sel-sel delta pulau langerhans merupakan senyawa polipeptida yang terdiri dari 14 asam amino yang mempunyai waktu paruh yang sangat singkat dalam sirkulasi darah yaitu hanya 2 menit lamanya. Hampir semua faktor yang berhubungan dengan pencernaan makanan akan merangsang sekresi somatostatin. Faktor-faktor itu adalah naiknya glukosa darah, naiknya asam amino, naiknya asam lemak, dan naiknya konsentrasi beberapa macam hormon pencernaan.  

Somatostatin memiliki efek penghambat sebagai berikut : 
1. bekerja secara lokal di dalam pulau langerhan guna menekan sekresi insulin dan glukagon.
2. menurunkan gerakan lambung, duodenum, dan kandung empedu.
3. mengurangi sekresi dan absorbsi dalam saluran cerna.

Peran utama somatostatin adalah untuk meningkatkan waktu asimilasi makanan dari usus ke dalam darah. Pada waktu yang sama, pengaruh somatostatin yang menekan sekresi insulin dan glukagon akan menurunkan penggunaan zat nutrisi yang diabsorbsi oleh jaringan, sehingga mencegah pemakaian makanan yang cepat dan oleh karena itu membuat makanan tersedia untuk waktu yang lebih lama.

Pankreas-Glukagon

Glukagon merupakan polipeptida besar. Hormon ini memiliki berat molekul 3485 dan terdiri dari rantai yang tersusun atas 29 asam amino. Hanya 1 mikrogram/kg glukagon dalam waktu kira-kira 20 menit dapat meningkatkan konsentrasi glukosa darah kira-kira 20 mg/dl darah (25%) karena alasan inilah glukagon disebut sebagai hormon hiperglikemik.

Efek Terhadap Metabolisme
1. Glikogenolisis dan Peningkatan Konsentrasi Glukosa Darah
    Disebabkan oleh rentetan peristiwa sbb:
    - Glukagon mengaktifkan adenil siklase
    - Terbentuk siklik adenosin monofosfat
    - Mengaktifkan protein pengatur protein kinase
    - Mengaktifkan protein kinase
    - Mengaktifkan fosforilase b kinase
    - Mengubah fosforilase b à fosforilase a
    - Meningkatkan pemecahan glikogen menjadi glukosa-1-fosfat
    - Defosforilasi
    - Glukosa dilepaskan dari sel-sel hati

     Rangkaian peristiwa ini sangat penting karena :
     a. Merupakan salah satu peristiwa yang telah diteliti paling menyeluruh dari semua fungsi second messenger dari siklik adenosin monofosfat.
     b. Menggambarkan adanya sistem menyeluruh dimana setiap produk yang berikutnya dihasilkan lebih banyak daripada produk sebelumnya.
2. Peningkatan Glukoneogenesis 
    Glukagon dapat meningkatkan kecepatan ambilan asam amino oleh sel-sel hati, kemudian mengubah asam amino menjadi glukosa melalui glukoneogenesis. Proses ini dapat dicapai melalui pengaktifan berbagai enzim yang dibutuhkan untuk transpor asam amino dan glukoneogenesis, terutama aktivasi dari sistem enzim untuk mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat, suatu lankah kecepatan terbatas (rate-limiting step) dalam glukoneogenesis.

Efek lain dari Glukagon 
a. mengaktifkan lipase sel lemak, sehingga meningkatkan persediaan asam lemak yang dipakai sebagai sumber energi tubuh.
b. Menghambat penyimpanan trigliserida di dalam hati, sehingga mencegah hati membuang asam lemak dari darah yang juga membantu menambah jumlah persediaan asam lemak yang nantinya dapat dipergunakan oleh jaringan tubuh lain.
c. Glukagon dalam konsentrasi abnormal yang sangat besar juga (1) meningkatkan kekuatan jantung,(2) meningkatkan sekresi empedu, (3) menghambat sekresi asam lambung.

Pengaturan Sekresi Glukagon
1. peningkatan glukosa darah menghambat sekresi glukagon.
    Penurunan konsentrasi glukosa darah dari nilai normalnya sewaktu puasa yang besarnya kira-kira 90 mg/dl darah hingga kadar hipoglikemik dapat meningkatkan konsentrasi glukagon plasma beberapa kali lipat. Sebaliknya, meningkatnya kadar glukosa darah hingga mencapai kada hiperglikemik akan mengurangi kadar glukagon dalam plasma.
2. efek perangsangan asam amino
    Tingginya kadar asam amino, seperti yang terdapat di dalam darah sesudah makan protein (khususnya asam amino alanin dan arginin) akan merangsang timbulnya sekresi glukagon.
Manfaat perangsangan asam amino terhadap sekresi glukagon adalah bahwa glukagon kemudian memacu konversi cepat dari asam amino menjadi glukosa, jadi bahkan membuat lebih banyak glukosa yang tersedia untuk jaringan. 
3. efek perangsangan dari kerja fisik
    Pada waktu melakukan kerja fisik yang melelahkan konsentrasi glukagon dalam darah seringkali meningkat 4-5 kali lipat. Efek yang meguntungkan dari glukagon adalah mencegah menurunnya kadar glukosa darah. Faktor yang mungkin dapat meningkatkan sekresi glukagon sewaktu kerja fisik adalah meningkatnya kadar asam amino dalam darah. Faktor lainnya seperti rangsangan saraf autonomik pada pulau Langerhans dapat juga berperan.

Pankreas-Insulin

Insulin merupakan protein kecil; insulin terdiri dari dua rantai asam amino, yang satu sama lainnya dihubungkan oleh ikatan disulfide. Bila kedua rantai asam amino dipisahkan, maka aktivitas fungsional dari insulin akan hilang.
Translasi RNA insulin oleh ribosom yang melekat pada reticulum endoplasma -- membentuk preprohormon insulin -- melekat erat pada reticulum endoplasma -- membentuk proinsulin -- melekat erat pada alat golgi -- membentuk insulin -- terbungkus granula sekretorik dan sekitar seperenam lainnya tetap menjadi proinsulin yang tidak mempunyai aktivitas insulin.
Insulin dalam darah beredar dalam bentuk yang tidak terikat dan memilki waktu paruh 6 menit. Dalam waktu 10 sampai 15 menit akan dibersihkan dari sirkulasi. Kecuali sebagian insulin yang berikatan dengan reseptor yang ada pada sel target, sisa insulin didegradasi oleh enzim insulinase dalam hati, ginjal, otot, dan dalam jaringan yang lain.
Reseptor insulin merupakan kombinasi dari empat subunit yang saling berikatan bersama oleh ikatan disulfide, 2 subunit alfa ( terletak seluruhnya di luar membrane sel ) dan 2 subunit beta ( menembus membrane, menonjol ke dalam sitoplasma ). Insulin berikatan dengan subunit alfa -- subunit beta mengalami autofosforilasi -- protein kinase -- fosforilasi dari banyak enzim intraselular lainnya.

Efek perangsangan insulin :
1. Setelah insulin berikatan dengan membrane reseptornya -- sel tubuh sangat permeable terhadap glukosa -- glukosa masuk dengan cepat dalam sel -- di dalam sel, glukosa dengan cepat difosforilasi -- menjadi zat yang diperlukan untuk fungsi metabolisme karbohidrat. Peningkatan transport glukosa -- karena penyatuan berbagai vesikel intraselular dengan membrane sel -- vesikel ini sendiri membawa molekul membrane protein transport glukosanya .Hal ini terutama terjadi pada sel otot dan sel lemak tetapi tidak terjadi pada sebagian besar sel neuron dalam otak. Bila tidak ada insulin, vesikel ini terpisah dari membrane sel -- bergerak kembali ke dalam sel.
2. membrane sel lebih permeable terhadap asam amino, ion kalium, ion fosfat -- meningkatkan permeabilitas membrane terhadap glukosa.
3. Perubahan kecepatan translasi mRNA pada ribosom dan perubahan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Karbohidrat
-Jaringan otot bergantung pada asam lemak untuk energinya karena membrane otot istirahat yang normal sedikit permeable terhadap glukosa kecuali dirangsang oleh insulin.
-Otot akan menggunakan sejumlah glukosa selama kerja fisik sedang atau berat dan selama beberapa jam setelah makan karena sejumlah besar insulin disekresikan.
-Setelah makan -- glukosa darah naik -- insulin naik -- penyimpanan glukosa dalam bentuk glikogen dalam hati, otot, dan sel jaringan lainnya.
-Glikogen ini dapat digunakan untuk menghasilkan energi yang besar dan singkat dalam rangka menyediakan ledakan energi anaerobic melalui pemecahan glikolitik dari glikogen menjadi asam laktat dalam keadaan tidak ada oksigen.
-Insulin meningkatkan kecepatan transport glukosa dalam sel otot yang sedang istirahat paling sedikit 15 kali lipat.
-Insulin menyebabkan sebagian besar glukosa diabsorbsi sesudah makan -- kemudian disimpan dalam hati dalam bentuk glikogen -- sehingga konsentrasi glukosa darah menurun -- sekresi insulin menurun -- glikogen dalam hati dipecah menjadi glukosa -- dilepaskan kembali dalam darah -- untuk menjaga konsentrasi glukosa darah tidak terlalu rendah.
-Insulin menghambat fosforilase hati -- sehingga mencegah pemecahan glikogen dalam sel hati.
-Insulin meningkatkan pemasukan glukosa dari darah oleh sel hati -- meningkatkan aktivitas enzim glukokinase -- glukosa terjerat sementara dalam sel hati.
-Insulin meningkatkan aktivitas enzim yang meningkatkan sintesis glikogen ( enzim glikogen sintetase ).
-Kadar glukosa darah turun -- insulin turun -- menghentikan sintesis glikogen dalam hati, mencegah ambilan glukosa oleh hati dari darah -- enzim fosforilase aktif -- pemecahan glikogen menjadi glukosa fosfat -- oleh enzim glukosa fosfat, radikal fosfat lepas dari glukosa -- glukosa masuk darah.
-Bila jumlah glukosa yang masuk dalam hati hati lebih banyak daripada jumlah yang dapat disimpan sebagai glikogen / digunakan untuk metabolisme sel hepatosit setempat -- insulin memacu pengubahan semua kelebihan glukosa menjadi asam lemak yang dibentuk sebagai trigliserida dalam bentuk LDL dan ditranspor dalam bentuk LDL melalui darah menuju jaringan adipose --yang ditimbun sebagai lemak.
-Insulin menghambat glukoneogenesis -- dengan menurunkan jumlah dan aktivitas enzim hati yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis -- hal ini disebabkan oleh kerja insulin yang menurunkan pelepasan asam amino dari otot dan jaringan ekstra hepatic lainnya.
-Sel otak bersifat permeable terhadap glukosa walaupun tanpa insulin
-Jika kadar glukosa rendah -- terjadi renjatan hipoglikemik -- ditandai dengan iritabilitas saraf progresif -- penderita pingsan, kejang, koma.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Protein
-Insulin menyebabkan pengangkutan secara aktif asam amino dalam sel. Insulin bersama GH meningkatkan pemasukan asam amino dalam sel. Akan tetapi, asam amino yang dipengaruhi bukanlah asam amino yang sama.
-Insulin meningkatkan translasi mRNA pada ribosom -- terbentuk protein baru. Insulin dapat “menyalakan” mesin ribosom.
-Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel -- jumlah RNA naik -- sintesis protein.
-Insulin menghambat proses katabolisme protein -- mengurangi pelepasan asam amino dari sel dan mengurangi pemecahan protein oleh lisosom sel.
-Insulin menekan kecepatan glukoneogenesis -- dengan mengurangi aktivitas enzim.
-Tidak ada insulin -- penyimpanan protein terhenti -- katabolisme protein meningkat -- sintesis protein terhenti -- asam amino tertimbun dalam plasma -- konsentrasi asam amino plasma naik -Digunakan sebagai sumber energi dalam proses glukoneogenesis. Pemecahan asam amino ini meningkatkan eskresi ureum dalam urin.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Lemak
-Pengaruh jangka panjang kekurangan insulin menyebabkan aterosklerosis hebat, serangan jantung, stroke, penyakit vascular lainnya.
-Insulin meningkatkan pemakaian glukosa dan mengurangi pemakaian lemak, sehingga berfungsi sebagai penghemat lemak.
-Insulin meningkatkan pembentukan asam lemak. Sintesis lemak dalam sel hati dan ditranspor dari hati melalui darah dalam bentuk lipoprotein menuju jaringan adipose untuk disimpan.
-Factor yang mengarah pada peningkatan sintesis asam lemak dalam hati meliputi:
  o Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa dalam hati. Sesudah konsentrasi glikogen dalam hati meningkat 5 sampai 6 persen, glikogen ini akan menghambat sintesisnya sendiri. Seluruh glukosa tambahan dipakai untuk membentuk lemak. Glukosa dipecah menjadi piruvat melalui jalur glkolisis, dan piruvat ini selanjutnya diubah menjadi asetil ko-A, merupakan substrat asal untuk sintesis asam lemak.
  o Kelebihan ion sitrat dan ion isositrat terbentuk oleh siklus asam sitrat bila pemakaian glukosa untuk energi ini berlebihan. Ion ini mempunyai efek langsung dalam mengaktifkan asetil ko-A karboksilase, yang dibutuhkan untuk proses karboksilasi asetil ko-A untuk membentuk malonil ko-A, tahap pertama sintesis asam lemak.
  o Asam lemak disintesis dalam hati sendiri  membentuk trigliserida  dilepaskan dari sel hati dalam darah dalam bentuk lipoprotein. Insulin mengaktifkan lipoprotein lipase yang memecah trigliserida menjadi asam lemak yang kemudian diabsorbsi dalam sel lemak dan diubah kembali menjadi trigliserida untuk disimpan.
-Insulin mempunyai 2 efek penting untuk menyimpan lemak dalam sel lemak:
  o Insulin menghambat kerja lipase sensitive hormone sehingga pelepasan asam lemak dari jaringan adipose ke dlaam sirkulasi darah terhambat.
  o Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membrane sel dalam sel lemak. Glukosa ini dipakai untuk sintesis sedikit asam lemak. Yang lebih penting, glukosa dipakai untuk membentuk alfa gliserol fosfat. Bahan ini menyediakan gliserol berikatan dengan asam lemak membentuk trigliserida yang disimpan dalam sel lemak. Jika tidak ada insulin, penyimpanan asam lemak yang diangkut dari hati dalam bentuk lipoprotein hampir dihambat.
-Tidak ada insulin -- enzim lipase sensitive hormone aktif -- hidrolisis trigliserida yang disimpan dalam hati -- melepaskan asam lemak+gliserol dalam darah -- konsentrasi asam lemak dalam darah naik -- dijadikan sumber energi utama bagi seluruh jaringan tubuh selain otak. Asam lemak yang berlebihan dalam plasma meningkatan pengubahan asam lemak menjadi fosfolipid+kolesterol. Konsentrasi kolesterol yang tinggi inilah yang mempercepat perkembangan aterosklerosis pada penderita diabetes yang parah.
-Tidak ada insulin -- kelebihan asam lemak dalam sel hati -- mekanisme pengangkutan karnitin --mengangkut asam lemak dalam mitokondria sangat aktif -- dalam mitokondria, asam lemak melapas asetil ko-A -- asam asetoasetat -- dilepaskan dalam sirkulasi darah --  sel perifer --asetil ko-A -- energi. Perlu diingat, tidak semua asam asetoasetat dapat dimetabolisme di jaringan perifer karena jumlahnya yang banyak. Keadaan ini menyebabkan keadaan asidosis cairan tubuh yang berat. Asam asetoasetat diubah menjadi asam beta hidroksibutirat dan aseton. Ketiganya merupakan badan keton yang dapat menimbulkan ketosis. Sedangkan, asam aetoasetat dan asam beta hidroksibutirat menyebabkan asidosis -- koma -- kematian.

Pengaturan Sekresi Insulin
1. Perangsangan sekresi insulin oleh glukosa darah
    Konsentrasi glukosa dalam darah meningkat menyebabkan sekresi insulin meningkat.
    a. Dalam waktu 3 sampai 5 menit sesudah terjadi peningkatan segera kadar glukosa darah, insulin meningkat sampai hampir 10 kali lipat. Keadaan ini disebabkan oleh pengeluaran insulin yang sudah terbentuk lebih dahulu oleh sel beta pulau langerhans pancreas. Akan tetapi, kecepatan sekresi awal yang tinggi ini tidak dapat dipertahankan, sebaliknya, dalam waktu 5 sampai 10 menit kemudian kecepatan sekresi insulin akan berkurang sampai kira-kira setengah dari kadar normal.
    b. Kira-kira 15 menit kemudian, sekresi insulin meningkat untuk kedua kalinya, sehingga dalam waktu 2 sampai 3 jam akan mencapai gambaran seperti dataran yang baru, biasanya pada saat ini kecepatan sekresinya bahkan lebih besar daripada kecepatan sekresi pada tahap awal. Sekresi ini disebabkan oleh adanya tambahan pelepasan insulin yang sudah lebih dahulu terbentuk dan oleh adanya aktivasi system enzim yang mensintesis dan melepaskan insulin baru dari sel.
    c. Naiknya sekresi insulin akibat stimulus glukosa menyebabkan meningkatnya kecepatan dan sekresi secara dramatis. Selanjutnya, penghentian sekresi insulin hampir sama cepatnya, terjadi dalam waktu 3 sampai 5 menit setelah pengurangan konsentrasi glukosa kembali ke kadar puasa.
    d. Peningkatan glukosa darah meningkatkan sekresi insulin dan insulin selanjutnya meningkatkan transport glukosa ke dalam hati, otot, dan sel lain, sehingga mengurangi konsentrasi glukosa darah kembali ke nilai normal.
2. Asam amino ( arginin dan lisin )
    a. Pemberian asam amino sewaktu tidak ada peningkatan kadar glukosa darah  peningkatan sekresi insulin sedikit saja.
    b. Bila pemberian insulin pada saat terjadi peningkatan glukosa darah  sekresi insulin yang diinduksi oleh glukosa dapat berlipat ganda saat kelebihan asam amino.
    c. Jadi, asam amino sangat memperkuat rangsangan glukosa terhadap sekresi insulin. Tampaknya perangsangan sekresi insulin oleh asam amino merupakan respons yang sangat bermakna sebab insulin sendiri sebaliknya meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel jaringan demikian juga meningkatkan pembentukan protein intraselular. Sehingga hal ini menyebabkan insulin sangat berguna untuk pemakaian asam amino yang berlebihan.
3. Hormon gastrointestinal
    Campuran gastrin, sekretin, kolesistokinin, dan peptide penghambat asam lambung ( hormone terkuat dari seluruh hormone kelenjar pencernaan ) akan meningkatkan sekresi insulin ( peningkatan “antisipasi” insulin dalam darah  persiapan agar glukosa dan asam amino dapat diabsorbsi dari makanan tersebut ). Hormone ini dilepaskan sesudah seseorang makan.
4. Hormon – hormone lain dan system saraf
    a. Glukagon, GH, kortisol, progesteron, dan estrogen.
Pemanjangan sekresi salah satu jenis hormone ini mengakibatkan sel beta pulau langerhans pancreas menjadi lelah dan akibatnya timbullah diabetes. Memang, diabetes sering terjadi pada orang yang menggunakan dosis farmasi tinggi dari beberapa hormone ini.
    b. Perangsangan saraf parasimpatis atau saraf simpatis terhadap pancreas juga meningkatkan sekresi insulin.

Faktor lain yang dapat merangsang sekresi insulin
1. Asam amino
Yang paling berpengaruh arginin dan lisin. Apabila pemberian asam amino dilakukan pada tidak ada peningkata glukosa darah, hanya menyebabkan peningkatan sekresi insulin sedikit saja. Apabila pemberian ini dilakukan ketika terjadi peningkatan glukosa darah maka terja hipersekresi dari insulin.
Tampaknya perangsangan insulin oleh asam amino merupakan respon yang sangat bermakna sebab insulin sendiri sebaliknya meningkatkan pengangkutan asam amino kedalam sel-sel jaringan demikian juga meningkatkan pembentukan protein intraselular. Jadi insulin sangat berguna untuk pemakaian asam amino yang berlebih dalam cara yang sama bahwa insulin penting bagi penggunaan karbohidrat.
Jadi asam amino ini dapat memperkuat rangsangan glukosa terhadap sekresi insulin.
2. Hormon gastrointestinal
Campuran beberapa hormon yang pencernaan yang penting gastrin,sekretin, kolesistokinin, dan peptida penghambat asam lambung (yang tampaknya merupakan hormon terkuat yang dikeluarkan oleh kelenjar pencernaan) akan meningkatkan sekresi insulin dalam jumlah banyak. Hormon ini dilepaska ketika setelah makan. Selanjutnya hormon ini akan menyebabkan antisipasi insulin dalam darah yang merupakan suatu persiapan agar glukosa dan asam amino dapat diabsorbsi. Hormon ini bekerja sama dengan asam amino yaitu meningkatkan sensitivitas respon insulin untuk meningkatkan glukosa darah, yang hampir mengdakan kecepatan sekresi insulin bersamaan dengan naiknya glukosa darah.
3. Hormon lain dan sistem saraf otonom
Hormon-hormon yang dapat meningkatkan sekresi insulin : glukagon, hormon pertumbuhan, kortisol, dan yang lebih lemah adalah progesteron dan estrogen .pemanjangan sekresi hormon insulindalam jumlah besar kadang dapat menyebabkan sel beta mengalami kelelahan dan dapat menyebabkan diabetes.
Pada beberapa keadaan, perangsangan saraf parasimpatis dan saraf simpatis terhadap pankreas juga meningkatkan sekresi insulin.

Peran Insulin ( Dan Hormone Lain ) Dalam “Pengalihan” Antara Metabolisme Karbohidrat Dan Metabolisme Lipid
-Insulin meningkatkan pemakain karbohidrat sebagai sumber energi dan menekan pemakaian lemak.
-Glukosa darah tinggi -- insulin keluar -- karbohidrat lebih dipakai daripada lemak -- kelebihan glukosa darah disimpan dalam bentuk glikogen hati, lemak hati, dan glikogen otot.
-Hormone yang mempengaruhi sekresi insulin
  o GH, sekresi hormon ini merupakan respons terhadap hipoglikemia
  o Kortisol, sekresi hormon ini merupakan respons terhadap hipoglikemia
  o Epinefrin, meningkatkan konsentrasi glukosa dalam plasma selama stress yakni bila system saraf simpatis dirangsang, meningkatkan konsentrasi asam lemak dalam plasma, menyebabkan timbulnya proses glikogenolisis dalam hati  banyak glukosa dalam darah, mempunyai efek lipolitik terhadap sel lemak  mengaktifkan hormone jaringan lemak yang sensitive lipase, meningkatkan pemakaian lemak saat stress, saat kerja fisik, syok sirkulasi, kecemasan.
  o Glukagon