Pankreas-Insulin

Insulin merupakan protein kecil; insulin terdiri dari dua rantai asam amino, yang satu sama lainnya dihubungkan oleh ikatan disulfide. Bila kedua rantai asam amino dipisahkan, maka aktivitas fungsional dari insulin akan hilang.
Translasi RNA insulin oleh ribosom yang melekat pada reticulum endoplasma -- membentuk preprohormon insulin -- melekat erat pada reticulum endoplasma -- membentuk proinsulin -- melekat erat pada alat golgi -- membentuk insulin -- terbungkus granula sekretorik dan sekitar seperenam lainnya tetap menjadi proinsulin yang tidak mempunyai aktivitas insulin.
Insulin dalam darah beredar dalam bentuk yang tidak terikat dan memilki waktu paruh 6 menit. Dalam waktu 10 sampai 15 menit akan dibersihkan dari sirkulasi. Kecuali sebagian insulin yang berikatan dengan reseptor yang ada pada sel target, sisa insulin didegradasi oleh enzim insulinase dalam hati, ginjal, otot, dan dalam jaringan yang lain.
Reseptor insulin merupakan kombinasi dari empat subunit yang saling berikatan bersama oleh ikatan disulfide, 2 subunit alfa ( terletak seluruhnya di luar membrane sel ) dan 2 subunit beta ( menembus membrane, menonjol ke dalam sitoplasma ). Insulin berikatan dengan subunit alfa -- subunit beta mengalami autofosforilasi -- protein kinase -- fosforilasi dari banyak enzim intraselular lainnya.

Efek perangsangan insulin :
1. Setelah insulin berikatan dengan membrane reseptornya -- sel tubuh sangat permeable terhadap glukosa -- glukosa masuk dengan cepat dalam sel -- di dalam sel, glukosa dengan cepat difosforilasi -- menjadi zat yang diperlukan untuk fungsi metabolisme karbohidrat. Peningkatan transport glukosa -- karena penyatuan berbagai vesikel intraselular dengan membrane sel -- vesikel ini sendiri membawa molekul membrane protein transport glukosanya .Hal ini terutama terjadi pada sel otot dan sel lemak tetapi tidak terjadi pada sebagian besar sel neuron dalam otak. Bila tidak ada insulin, vesikel ini terpisah dari membrane sel -- bergerak kembali ke dalam sel.
2. membrane sel lebih permeable terhadap asam amino, ion kalium, ion fosfat -- meningkatkan permeabilitas membrane terhadap glukosa.
3. Perubahan kecepatan translasi mRNA pada ribosom dan perubahan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Karbohidrat
-Jaringan otot bergantung pada asam lemak untuk energinya karena membrane otot istirahat yang normal sedikit permeable terhadap glukosa kecuali dirangsang oleh insulin.
-Otot akan menggunakan sejumlah glukosa selama kerja fisik sedang atau berat dan selama beberapa jam setelah makan karena sejumlah besar insulin disekresikan.
-Setelah makan -- glukosa darah naik -- insulin naik -- penyimpanan glukosa dalam bentuk glikogen dalam hati, otot, dan sel jaringan lainnya.
-Glikogen ini dapat digunakan untuk menghasilkan energi yang besar dan singkat dalam rangka menyediakan ledakan energi anaerobic melalui pemecahan glikolitik dari glikogen menjadi asam laktat dalam keadaan tidak ada oksigen.
-Insulin meningkatkan kecepatan transport glukosa dalam sel otot yang sedang istirahat paling sedikit 15 kali lipat.
-Insulin menyebabkan sebagian besar glukosa diabsorbsi sesudah makan -- kemudian disimpan dalam hati dalam bentuk glikogen -- sehingga konsentrasi glukosa darah menurun -- sekresi insulin menurun -- glikogen dalam hati dipecah menjadi glukosa -- dilepaskan kembali dalam darah -- untuk menjaga konsentrasi glukosa darah tidak terlalu rendah.
-Insulin menghambat fosforilase hati -- sehingga mencegah pemecahan glikogen dalam sel hati.
-Insulin meningkatkan pemasukan glukosa dari darah oleh sel hati -- meningkatkan aktivitas enzim glukokinase -- glukosa terjerat sementara dalam sel hati.
-Insulin meningkatkan aktivitas enzim yang meningkatkan sintesis glikogen ( enzim glikogen sintetase ).
-Kadar glukosa darah turun -- insulin turun -- menghentikan sintesis glikogen dalam hati, mencegah ambilan glukosa oleh hati dari darah -- enzim fosforilase aktif -- pemecahan glikogen menjadi glukosa fosfat -- oleh enzim glukosa fosfat, radikal fosfat lepas dari glukosa -- glukosa masuk darah.
-Bila jumlah glukosa yang masuk dalam hati hati lebih banyak daripada jumlah yang dapat disimpan sebagai glikogen / digunakan untuk metabolisme sel hepatosit setempat -- insulin memacu pengubahan semua kelebihan glukosa menjadi asam lemak yang dibentuk sebagai trigliserida dalam bentuk LDL dan ditranspor dalam bentuk LDL melalui darah menuju jaringan adipose --yang ditimbun sebagai lemak.
-Insulin menghambat glukoneogenesis -- dengan menurunkan jumlah dan aktivitas enzim hati yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis -- hal ini disebabkan oleh kerja insulin yang menurunkan pelepasan asam amino dari otot dan jaringan ekstra hepatic lainnya.
-Sel otak bersifat permeable terhadap glukosa walaupun tanpa insulin
-Jika kadar glukosa rendah -- terjadi renjatan hipoglikemik -- ditandai dengan iritabilitas saraf progresif -- penderita pingsan, kejang, koma.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Protein
-Insulin menyebabkan pengangkutan secara aktif asam amino dalam sel. Insulin bersama GH meningkatkan pemasukan asam amino dalam sel. Akan tetapi, asam amino yang dipengaruhi bukanlah asam amino yang sama.
-Insulin meningkatkan translasi mRNA pada ribosom -- terbentuk protein baru. Insulin dapat “menyalakan” mesin ribosom.
-Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel -- jumlah RNA naik -- sintesis protein.
-Insulin menghambat proses katabolisme protein -- mengurangi pelepasan asam amino dari sel dan mengurangi pemecahan protein oleh lisosom sel.
-Insulin menekan kecepatan glukoneogenesis -- dengan mengurangi aktivitas enzim.
-Tidak ada insulin -- penyimpanan protein terhenti -- katabolisme protein meningkat -- sintesis protein terhenti -- asam amino tertimbun dalam plasma -- konsentrasi asam amino plasma naik -Digunakan sebagai sumber energi dalam proses glukoneogenesis. Pemecahan asam amino ini meningkatkan eskresi ureum dalam urin.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Lemak
-Pengaruh jangka panjang kekurangan insulin menyebabkan aterosklerosis hebat, serangan jantung, stroke, penyakit vascular lainnya.
-Insulin meningkatkan pemakaian glukosa dan mengurangi pemakaian lemak, sehingga berfungsi sebagai penghemat lemak.
-Insulin meningkatkan pembentukan asam lemak. Sintesis lemak dalam sel hati dan ditranspor dari hati melalui darah dalam bentuk lipoprotein menuju jaringan adipose untuk disimpan.
-Factor yang mengarah pada peningkatan sintesis asam lemak dalam hati meliputi:
  o Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa dalam hati. Sesudah konsentrasi glikogen dalam hati meningkat 5 sampai 6 persen, glikogen ini akan menghambat sintesisnya sendiri. Seluruh glukosa tambahan dipakai untuk membentuk lemak. Glukosa dipecah menjadi piruvat melalui jalur glkolisis, dan piruvat ini selanjutnya diubah menjadi asetil ko-A, merupakan substrat asal untuk sintesis asam lemak.
  o Kelebihan ion sitrat dan ion isositrat terbentuk oleh siklus asam sitrat bila pemakaian glukosa untuk energi ini berlebihan. Ion ini mempunyai efek langsung dalam mengaktifkan asetil ko-A karboksilase, yang dibutuhkan untuk proses karboksilasi asetil ko-A untuk membentuk malonil ko-A, tahap pertama sintesis asam lemak.
  o Asam lemak disintesis dalam hati sendiri  membentuk trigliserida  dilepaskan dari sel hati dalam darah dalam bentuk lipoprotein. Insulin mengaktifkan lipoprotein lipase yang memecah trigliserida menjadi asam lemak yang kemudian diabsorbsi dalam sel lemak dan diubah kembali menjadi trigliserida untuk disimpan.
-Insulin mempunyai 2 efek penting untuk menyimpan lemak dalam sel lemak:
  o Insulin menghambat kerja lipase sensitive hormone sehingga pelepasan asam lemak dari jaringan adipose ke dlaam sirkulasi darah terhambat.
  o Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membrane sel dalam sel lemak. Glukosa ini dipakai untuk sintesis sedikit asam lemak. Yang lebih penting, glukosa dipakai untuk membentuk alfa gliserol fosfat. Bahan ini menyediakan gliserol berikatan dengan asam lemak membentuk trigliserida yang disimpan dalam sel lemak. Jika tidak ada insulin, penyimpanan asam lemak yang diangkut dari hati dalam bentuk lipoprotein hampir dihambat.
-Tidak ada insulin -- enzim lipase sensitive hormone aktif -- hidrolisis trigliserida yang disimpan dalam hati -- melepaskan asam lemak+gliserol dalam darah -- konsentrasi asam lemak dalam darah naik -- dijadikan sumber energi utama bagi seluruh jaringan tubuh selain otak. Asam lemak yang berlebihan dalam plasma meningkatan pengubahan asam lemak menjadi fosfolipid+kolesterol. Konsentrasi kolesterol yang tinggi inilah yang mempercepat perkembangan aterosklerosis pada penderita diabetes yang parah.
-Tidak ada insulin -- kelebihan asam lemak dalam sel hati -- mekanisme pengangkutan karnitin --mengangkut asam lemak dalam mitokondria sangat aktif -- dalam mitokondria, asam lemak melapas asetil ko-A -- asam asetoasetat -- dilepaskan dalam sirkulasi darah --  sel perifer --asetil ko-A -- energi. Perlu diingat, tidak semua asam asetoasetat dapat dimetabolisme di jaringan perifer karena jumlahnya yang banyak. Keadaan ini menyebabkan keadaan asidosis cairan tubuh yang berat. Asam asetoasetat diubah menjadi asam beta hidroksibutirat dan aseton. Ketiganya merupakan badan keton yang dapat menimbulkan ketosis. Sedangkan, asam aetoasetat dan asam beta hidroksibutirat menyebabkan asidosis -- koma -- kematian.

Pengaturan Sekresi Insulin
1. Perangsangan sekresi insulin oleh glukosa darah
    Konsentrasi glukosa dalam darah meningkat menyebabkan sekresi insulin meningkat.
    a. Dalam waktu 3 sampai 5 menit sesudah terjadi peningkatan segera kadar glukosa darah, insulin meningkat sampai hampir 10 kali lipat. Keadaan ini disebabkan oleh pengeluaran insulin yang sudah terbentuk lebih dahulu oleh sel beta pulau langerhans pancreas. Akan tetapi, kecepatan sekresi awal yang tinggi ini tidak dapat dipertahankan, sebaliknya, dalam waktu 5 sampai 10 menit kemudian kecepatan sekresi insulin akan berkurang sampai kira-kira setengah dari kadar normal.
    b. Kira-kira 15 menit kemudian, sekresi insulin meningkat untuk kedua kalinya, sehingga dalam waktu 2 sampai 3 jam akan mencapai gambaran seperti dataran yang baru, biasanya pada saat ini kecepatan sekresinya bahkan lebih besar daripada kecepatan sekresi pada tahap awal. Sekresi ini disebabkan oleh adanya tambahan pelepasan insulin yang sudah lebih dahulu terbentuk dan oleh adanya aktivasi system enzim yang mensintesis dan melepaskan insulin baru dari sel.
    c. Naiknya sekresi insulin akibat stimulus glukosa menyebabkan meningkatnya kecepatan dan sekresi secara dramatis. Selanjutnya, penghentian sekresi insulin hampir sama cepatnya, terjadi dalam waktu 3 sampai 5 menit setelah pengurangan konsentrasi glukosa kembali ke kadar puasa.
    d. Peningkatan glukosa darah meningkatkan sekresi insulin dan insulin selanjutnya meningkatkan transport glukosa ke dalam hati, otot, dan sel lain, sehingga mengurangi konsentrasi glukosa darah kembali ke nilai normal.
2. Asam amino ( arginin dan lisin )
    a. Pemberian asam amino sewaktu tidak ada peningkatan kadar glukosa darah  peningkatan sekresi insulin sedikit saja.
    b. Bila pemberian insulin pada saat terjadi peningkatan glukosa darah  sekresi insulin yang diinduksi oleh glukosa dapat berlipat ganda saat kelebihan asam amino.
    c. Jadi, asam amino sangat memperkuat rangsangan glukosa terhadap sekresi insulin. Tampaknya perangsangan sekresi insulin oleh asam amino merupakan respons yang sangat bermakna sebab insulin sendiri sebaliknya meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel jaringan demikian juga meningkatkan pembentukan protein intraselular. Sehingga hal ini menyebabkan insulin sangat berguna untuk pemakaian asam amino yang berlebihan.
3. Hormon gastrointestinal
    Campuran gastrin, sekretin, kolesistokinin, dan peptide penghambat asam lambung ( hormone terkuat dari seluruh hormone kelenjar pencernaan ) akan meningkatkan sekresi insulin ( peningkatan “antisipasi” insulin dalam darah  persiapan agar glukosa dan asam amino dapat diabsorbsi dari makanan tersebut ). Hormone ini dilepaskan sesudah seseorang makan.
4. Hormon – hormone lain dan system saraf
    a. Glukagon, GH, kortisol, progesteron, dan estrogen.
Pemanjangan sekresi salah satu jenis hormone ini mengakibatkan sel beta pulau langerhans pancreas menjadi lelah dan akibatnya timbullah diabetes. Memang, diabetes sering terjadi pada orang yang menggunakan dosis farmasi tinggi dari beberapa hormone ini.
    b. Perangsangan saraf parasimpatis atau saraf simpatis terhadap pancreas juga meningkatkan sekresi insulin.

Faktor lain yang dapat merangsang sekresi insulin
1. Asam amino
Yang paling berpengaruh arginin dan lisin. Apabila pemberian asam amino dilakukan pada tidak ada peningkata glukosa darah, hanya menyebabkan peningkatan sekresi insulin sedikit saja. Apabila pemberian ini dilakukan ketika terjadi peningkatan glukosa darah maka terja hipersekresi dari insulin.
Tampaknya perangsangan insulin oleh asam amino merupakan respon yang sangat bermakna sebab insulin sendiri sebaliknya meningkatkan pengangkutan asam amino kedalam sel-sel jaringan demikian juga meningkatkan pembentukan protein intraselular. Jadi insulin sangat berguna untuk pemakaian asam amino yang berlebih dalam cara yang sama bahwa insulin penting bagi penggunaan karbohidrat.
Jadi asam amino ini dapat memperkuat rangsangan glukosa terhadap sekresi insulin.
2. Hormon gastrointestinal
Campuran beberapa hormon yang pencernaan yang penting gastrin,sekretin, kolesistokinin, dan peptida penghambat asam lambung (yang tampaknya merupakan hormon terkuat yang dikeluarkan oleh kelenjar pencernaan) akan meningkatkan sekresi insulin dalam jumlah banyak. Hormon ini dilepaska ketika setelah makan. Selanjutnya hormon ini akan menyebabkan antisipasi insulin dalam darah yang merupakan suatu persiapan agar glukosa dan asam amino dapat diabsorbsi. Hormon ini bekerja sama dengan asam amino yaitu meningkatkan sensitivitas respon insulin untuk meningkatkan glukosa darah, yang hampir mengdakan kecepatan sekresi insulin bersamaan dengan naiknya glukosa darah.
3. Hormon lain dan sistem saraf otonom
Hormon-hormon yang dapat meningkatkan sekresi insulin : glukagon, hormon pertumbuhan, kortisol, dan yang lebih lemah adalah progesteron dan estrogen .pemanjangan sekresi hormon insulindalam jumlah besar kadang dapat menyebabkan sel beta mengalami kelelahan dan dapat menyebabkan diabetes.
Pada beberapa keadaan, perangsangan saraf parasimpatis dan saraf simpatis terhadap pankreas juga meningkatkan sekresi insulin.

Peran Insulin ( Dan Hormone Lain ) Dalam “Pengalihan” Antara Metabolisme Karbohidrat Dan Metabolisme Lipid
-Insulin meningkatkan pemakain karbohidrat sebagai sumber energi dan menekan pemakaian lemak.
-Glukosa darah tinggi -- insulin keluar -- karbohidrat lebih dipakai daripada lemak -- kelebihan glukosa darah disimpan dalam bentuk glikogen hati, lemak hati, dan glikogen otot.
-Hormone yang mempengaruhi sekresi insulin
  o GH, sekresi hormon ini merupakan respons terhadap hipoglikemia
  o Kortisol, sekresi hormon ini merupakan respons terhadap hipoglikemia
  o Epinefrin, meningkatkan konsentrasi glukosa dalam plasma selama stress yakni bila system saraf simpatis dirangsang, meningkatkan konsentrasi asam lemak dalam plasma, menyebabkan timbulnya proses glikogenolisis dalam hati  banyak glukosa dalam darah, mempunyai efek lipolitik terhadap sel lemak  mengaktifkan hormone jaringan lemak yang sensitive lipase, meningkatkan pemakaian lemak saat stress, saat kerja fisik, syok sirkulasi, kecemasan.
  o Glukagon